作者丨劉正
Simon Kucher 戰(zhàn)略咨詢顧問
近日，國(guó)家藥監(jiān)局公告注銷80個(gè)藥品注冊(cè)證書，其中超55%為外資或合資公司產(chǎn)品?！岸嗫钸M(jìn)口藥退出中國(guó)”再次成為公眾熱議的話題。
根據(jù)媒體報(bào)道，此次名單涉及多個(gè)知名藥物，如費(fèi)卡華瑞的氯雷他定片、葛蘭素史克的“萬托林”、西安楊森的“太寧栓”，以及部分集采品種、罕見病用藥和GLP-1類藥物。基于國(guó)家藥監(jiān)局公布的具體目錄看，這80個(gè)藥品的注銷情形均為“依申請(qǐng)注銷”。也就是說，它們均由企業(yè)主動(dòng)申請(qǐng)注銷，更可能是一種商業(yè)選擇行為，而非被吊銷或是存在危害人體健康等狀況。
然而，進(jìn)口藥、原研藥退出中國(guó)背后的是非曲直，卻遠(yuǎn)比我們想象的更復(fù)雜。
同款原研藥和仿制藥，分子結(jié)構(gòu)一模一樣
就西藥（化藥）而言，無論是原研藥還是仿制藥，毋庸置疑，它們的有效成分都是完全一致的。（注：生物制劑與生物類似藥的序列結(jié)構(gòu)略有差異）
從化學(xué)和生物學(xué)的第一性原理出發(fā)，只要是同樣結(jié)構(gòu)的藥物分子，無論是在瑞士還是印度的實(shí)驗(yàn)室合成出來，都能起到同樣的治療效果。這是純粹的科學(xué)，不存在任何“古法炮制”玄學(xué)的空間。
更何況，很多仿制藥用的是和原研藥同樣來源的原料藥（API），甚至有些仿制藥企就是從給原研供應(yīng)原料藥，或是OEM起家的，兩者用的原料只是柜臺(tái)和剪標(biāo)的差別。
但實(shí)際臨床中應(yīng)用中卻更加微妙，因?yàn)闆]有人是直接把API原液吞下去的。成品藥物需要經(jīng)過結(jié)晶造粒，加入不同功能的輔料（賦型，緩釋，抗氧化等），經(jīng)過不同的制劑工藝成為片劑、膠囊、分散片、緩釋泵片等等劑型，而藥物的結(jié)晶晶型、輔料的選擇和配比及復(fù)雜制劑的工藝，都會(huì)對(duì)藥物的吸收、分布、代謝、排泄和毒性性質(zhì)（ADMET）產(chǎn)生影響。
盡管在原研藥上市并披露專利信息后，仿制藥企掌握了藥物的化學(xué)成分，但原研廠家從來沒有義務(wù)去分享獨(dú)家的合成和制備工藝，仿制藥企只能通過逆向工程，無限逼近原研的工藝和配方。
在部分情況下，由于原研藥晶型和劑型工藝尚未專利到期，或是臨床試驗(yàn)數(shù)據(jù)保護(hù)制度的限制，仿制藥企還只能繞道用其他技術(shù)路線實(shí)現(xiàn)原研工藝的效果，而這些差異一點(diǎn)點(diǎn)累積起來，就可能對(duì)藥物的臨床效果產(chǎn)生影響。
藥學(xué)界有個(gè)很老的笑話，某研究生對(duì)原研進(jìn)口和國(guó)產(chǎn)藥的雜質(zhì)進(jìn)行檢驗(yàn)比較，結(jié)果震驚了，國(guó)產(chǎn)藥的雜質(zhì)含量竟只有原研的60%，這質(zhì)量杠杠的。不過很快又發(fā)現(xiàn)了另一個(gè)真相，國(guó)產(chǎn)藥的有效成分也只有原研含量的一半。
2005年，協(xié)和醫(yī)院藥學(xué)部對(duì)3個(gè)廠家共9個(gè)批次18種復(fù)方氨基酸注射液檢驗(yàn)，發(fā)現(xiàn)仿制藥加入了過多的抗氧劑，可能造成患者肝腎損傷。而國(guó)產(chǎn)頭孢噻肟鈉粉針劑里的不溶性顆粒，最高達(dá)到了原研的500倍，這都是有意或無意的質(zhì)量問題。
在很長(zhǎng)一段時(shí)間里，中國(guó)本土制藥工業(yè)確實(shí)有點(diǎn)放飛，連國(guó)家藥監(jiān)局原局長(zhǎng)鄭筱萸都因受賄罪、玩忽職守罪被判處死刑。2015年新任局長(zhǎng)撥亂反正，開啟了仿制藥一致性評(píng)價(jià)的強(qiáng)制要求，逐步收緊了國(guó)產(chǎn)仿制藥的質(zhì)量要求，并通過飛檢、信用評(píng)級(jí)等一系列工具進(jìn)行嚴(yán)格監(jiān)管。
如今中國(guó)的仿制藥已非昨日阿蒙，許多產(chǎn)品的質(zhì)量已經(jīng)可以打入歐美市場(chǎng)。但信任的喪失，需要很多年才能挽回，而行業(yè)的進(jìn)步也需要一點(diǎn)點(diǎn)時(shí)間。
在一致性評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)上，我國(guó)目前遵循的標(biāo)準(zhǔn)已提升到Cmax%和AUC0-t%的比值在80%-125%之間，尚有25%的浮動(dòng)區(qū)間，而歐盟標(biāo)準(zhǔn)已提高到90%-111%之間，差距依然存在。
此外，仿制藥一致性評(píng)價(jià)的標(biāo)準(zhǔn)是基于和仿制藥參比制劑間的生物等效性，即產(chǎn)品的藥代動(dòng)力學(xué)屬性，而非臨床等效性。對(duì)于大部分藥物，藥代動(dòng)力學(xué)的相似性可以和療效掛鉤。但對(duì)某些藥物，如多晶藥物和新型制劑，藥代動(dòng)力學(xué)達(dá)標(biāo)的仿制藥，可能無法在真實(shí)世界療效上比肩原研。
也正因?yàn)槿绱?，美?guó)仿制藥白皮書提示，對(duì)于危急患者、危急疾病，謹(jǐn)慎考慮以仿制藥替換原研藥。從國(guó)內(nèi)的一線反饋來看，麻醉師和精神科也常常抱怨仿制藥的效果有較大波動(dòng)。
醫(yī)保的不可能三角：便宜、優(yōu)質(zhì)且滿足所有需求
既然用原研藥看起來更穩(wěn)妥，為什么醫(yī)院不繼續(xù)采購(gòu)原研藥呢？
盡管醫(yī)生的服務(wù)對(duì)象是患者，但出錢（大頭）的卻不是患者。在現(xiàn)在的公立醫(yī)院就醫(yī)，特別在住院時(shí)，醫(yī)保支付了主要的費(fèi)用。
秉承“廣覆蓋、?；尽痹瓌t，國(guó)家基本醫(yī)保需要照顧到全國(guó)十幾億參保人群能用上藥，藥費(fèi)能得到報(bào)銷，這是一個(gè)難度超乎想象的任務(wù)。
為了一個(gè)沒有統(tǒng)計(jì)證據(jù)，或許存在的臨床療效差異而多付這筆錢是否合理？這其實(shí)是很難回答的問題。
更何況，這一額外成本甚至比國(guó)產(chǎn)仿制藥的成本總額還要高幾倍。而醫(yī)院的藥房里則有幾千種情況類似的藥物，如果每次都選貴的原研藥去使用和報(bào)銷，帶來的預(yù)算壓力是醫(yī)保斷然無法承受的。
和全世界的醫(yī)保體系一樣，中國(guó)也逃不開“質(zhì)量-費(fèi)用-可及性”的不可能三角：優(yōu)質(zhì)且費(fèi)用低廉的醫(yī)療服務(wù)，必然要用有限的醫(yī)療資源去滿足無限的醫(yī)療需求，結(jié)果就是漫長(zhǎng)的排隊(duì)和嚴(yán)苛的分診制。
如在英國(guó)NHS系統(tǒng)下，大部分患者都看不到專科醫(yī)生，甚至手術(shù)排到了，人已經(jīng)沒了。優(yōu)質(zhì)且可及度良好的醫(yī)療服務(wù)，則不可能便宜，如在美國(guó)的商保體系下，有幾千萬人沒有醫(yī)保，連日常降糖藥都無力負(fù)擔(dān)。
對(duì)中國(guó)這樣人均GDP較低，但民眾對(duì)醫(yī)療可及性需求迫切的大國(guó)，以低廉的仿制藥確保對(duì)全民最基本醫(yī)療需求的廣覆蓋——先解決有沒有的問題，再考慮好不好的問題，幾乎是唯一的選擇。
在藥監(jiān)以一致性評(píng)價(jià)進(jìn)行質(zhì)量背書，且國(guó)產(chǎn)供應(yīng)鏈有保障的情況下，醫(yī)保必然會(huì)選擇優(yōu)先報(bào)銷仿制藥。這正是國(guó)家?guī)Я考胁少?gòu)想要實(shí)現(xiàn)的，通過要求醫(yī)院優(yōu)先使用選中的仿制藥產(chǎn)品，完成帶量任務(wù)，給中標(biāo)企業(yè)帶來可觀的預(yù)期銷量，從而能夠吸引各廠家參與競(jìng)價(jià)，以極低的單價(jià)對(duì)全國(guó)人民的用藥進(jìn)行支付。
為了這一事關(guān)醫(yī)?？沙掷m(xù)性根本的“國(guó)策”能得到推行，無論是否刻意，價(jià)格較高的原研藥都必然要為之讓路。當(dāng)同樣兩個(gè)產(chǎn)品在院內(nèi)都能得到報(bào)銷時(shí)，人都是希望更貴的原研藥用在自己身上，即便兩者的療效相差無幾。如果人人都追求自身利益的最大化，那么公共的利益就受到了損害。
于是我們看到或明或暗的規(guī)則來限制高價(jià)原研藥的醫(yī)保內(nèi)使用，無論是對(duì)醫(yī)院集采中標(biāo)產(chǎn)品處方完成度加強(qiáng)考核；還是應(yīng)用DRG對(duì)治療費(fèi)用總額限定，倒逼醫(yī)生選擇更便宜的集采藥物；抑或是要求原研藥在醫(yī)院采購(gòu)平臺(tái)的掛網(wǎng)價(jià)格向同類均值趨同；或是對(duì)原研藥只按集采中標(biāo)價(jià)格進(jìn)行支付，乃至要求因此產(chǎn)生的支付缺口由醫(yī)院自己承擔(dān)，不得“轉(zhuǎn)嫁”給患者……無一不在明示，作為“人民醫(yī)院”在臨床用藥中，只能選擇平民實(shí)惠的選項(xiàng)。每一個(gè)患者一點(diǎn)點(diǎn)的損失，卻能夠保障所有患者獲得最根本的權(quán)益。
用仿制藥節(jié)約下的錢，再去補(bǔ)貼創(chuàng)新藥
不過，難道我們只能用廉價(jià)而質(zhì)量一般的藥物嗎？
事實(shí)遠(yuǎn)非如此，當(dāng)我們?cè)跔?zhēng)論用原研還是仿制藥的時(shí)候，其實(shí)已經(jīng)隱含了一個(gè)前提假設(shè)，即這些藥實(shí)際上是專利已過期的老藥。正因?yàn)樗鼈兪抢纤?，才有可能出現(xiàn)仿制藥。
而對(duì)采用創(chuàng)新機(jī)制與劑型、享有獨(dú)家專利的新上市創(chuàng)新藥而言，并沒有仿制藥與之競(jìng)爭(zhēng)，而醫(yī)保對(duì)它們的支付政策則愈發(fā)開放。
自2017年開始，通過一年一度的醫(yī)保談判，創(chuàng)新藥進(jìn)入醫(yī)保報(bào)銷目錄的路徑已十分成熟且高效。從一款新藥在中國(guó)上市到能夠被醫(yī)保報(bào)銷，平均間隔已縮窄到不到兩年。
在進(jìn)入目錄之后，尤其在最近幾年，創(chuàng)新藥不斷享受到醫(yī)保和衛(wèi)健部門的政策加持：不受醫(yī)院藥房藥品數(shù)量上限的約束，應(yīng)納盡納；要求醫(yī)院在醫(yī)保談判后專門召開藥事會(huì)，批準(zhǔn)采購(gòu)創(chuàng)新藥；對(duì)于院內(nèi)買不到的創(chuàng)新藥，設(shè)立“雙通道”機(jī)制允許在院外指定藥房通過醫(yī)保報(bào)銷購(gòu)買；創(chuàng)新藥不納入DRG系統(tǒng)，單列支付，2年內(nèi)不加考核……種種手段，為創(chuàng)新藥更廣泛的臨床應(yīng)用開辟出令人羨慕的綠色通道。
不過，作為最新科技成果的創(chuàng)新藥，尤其是罕見病和突破性的先進(jìn)療法，即便在經(jīng)過醫(yī)保談判后，其價(jià)格也依然高昂。
醫(yī)保對(duì)新藥的支出從2019年的59.49億元增長(zhǎng)到2022年的481.89億元，增長(zhǎng)了7.1倍，2023年更有望翻倍。購(gòu)買新藥的這筆錢從何而來？
不錯(cuò)，正是“騰籠換鳥”，用低價(jià)仿制藥代替原研藥省下來的。至2021年，國(guó)家集采累計(jì)已節(jié)約1500億元的藥品費(fèi)用。
在老齡化加速，醫(yī)療需求飆升的當(dāng)下，如果還是堅(jiān)持對(duì)原研藥進(jìn)行報(bào)銷，額外的開支會(huì)把醫(yī)保拖垮，更別提有富余來購(gòu)買創(chuàng)新藥物了。
為了獲取原研老藥可能的一點(diǎn)點(diǎn)臨床收益，而無力去購(gòu)買臨床療效更好的新藥，這也是不合理的。任何的資源都是有限的，用在了某處，就無法覆蓋住其他地方。一只手用仿制藥實(shí)現(xiàn)基本醫(yī)療需求的最高性價(jià)比，騰出另一只手讓新藥為有需要的患者更快用得到，這充分體現(xiàn)出醫(yī)保戰(zhàn)略購(gòu)買的意義：政府不但要盡可能滿足當(dāng)下的患者需求，更需要有的放矢，購(gòu)買到未來可持續(xù)的全民健康。
須知，永生人的部落是無法發(fā)展的，因?yàn)槔先苏紦?jù)了全部的資源。只有原研老藥的落寞和讓位，才能讓新藥的創(chuàng)新之火，代代相傳。
應(yīng)該給富裕的人更多選擇權(quán)
當(dāng)然，對(duì)一個(gè)個(gè)具體的人而言，我們不在乎大國(guó)戰(zhàn)略，但我們?cè)诤跎磉叺挠H人、朋友和自己的健康。
正如那句冷酷又無奈的話所言：每個(gè)人都是自己健康的第一責(zé)任人。我們理解醫(yī)保要為所有人的最基本需求提供保障，又要促進(jìn)創(chuàng)新，所以對(duì)普通的用藥需求只能提供“咸菜稀飯”。但很多人還是愿意多花一點(diǎn)錢來對(duì)自己好一點(diǎn)。而在如今的規(guī)則下，患者想多花錢也買不到藥。
如何平衡整體控費(fèi)和個(gè)體需求，世界各國(guó)的措施其實(shí)也都不甚完善。歐洲很多國(guó)家的藥品由政府簽約，醫(yī)生和患者都沒法自主選擇；美國(guó)的制度更是嚴(yán)苛，藥劑師甚至有權(quán)按保險(xiǎn)公司規(guī)定把醫(yī)生開的原研藥處方直接換成仿制藥，患者只能接受，否則在哪都開不出藥。只能說，中國(guó)人在某些方面還是被照顧得太好了，沒受過“資本主義鐵拳”的教育。
但醫(yī)保設(shè)計(jì)中其實(shí)是為多層次需求留有余地的：“廣覆蓋、?；尽钡南乱痪?，正是“多層次、可持續(xù)”。
雖然醫(yī)保只能按集采價(jià)為原研藥付費(fèi)，但這中間的差價(jià)是否能通過商保的銜接，是否可以用創(chuàng)新支付的模式，或者部分讓個(gè)人承擔(dān)亦未嘗不可，并不應(yīng)該一刀切的讓原研藥靠邊站。
在集采制度大功告成，市場(chǎng)格局和預(yù)期已定的當(dāng)下，我們是有空間，也理應(yīng)給多層級(jí)的用藥需求留出一個(gè)小小的出口。讓有錢也愿意花錢的富裕人群可以有更多的選擇權(quán)，在享受平等醫(yī)療保障的前提下，通過商保的預(yù)付費(fèi)或是自付差額，用上滿足自身需求的藥物。在醫(yī)保接入在線醫(yī)療平臺(tái)的當(dāng)下，這是個(gè)很好的時(shí)機(jī)去探索住院報(bào)銷外更多元的支付模式。
畢竟，過于嚴(yán)苛的控費(fèi)機(jī)制，傷害的不僅是原研藥，同樣還有那些技術(shù)好，質(zhì)量高，同時(shí)成本也不低的仿制藥企。一味地?fù)竦瓦x中，劣幣驅(qū)逐良幣，傷害的也是行業(yè)可持續(xù)發(fā)展的潛力。
如果中國(guó)本土藥企無法從優(yōu)質(zhì)仿制藥中獲得現(xiàn)金流來支撐創(chuàng)新藥的發(fā)展，那么好不容易培育起來的創(chuàng)新藥也是無根的浮萍，最終被跨國(guó)藥企輕松收割。
我們真的需要以多層次保障，把中國(guó)這個(gè)復(fù)雜共同體內(nèi)多層次的需求，高效轉(zhuǎn)化為醫(yī)藥行業(yè)發(fā)展的優(yōu)質(zhì)燃料。請(qǐng)給優(yōu)質(zhì)的產(chǎn)品以機(jī)會(huì)，讓真正的創(chuàng)新從中生長(zhǎng)。
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